INMUNOLOGÍA GESTACIONAL Y DEL RECIÉN NACIDO MSA – MV Pablo F. Maure

NMUNOLOGÍA GESTACIONAL Y DEL RECIÉN NACIDO
MSA – MV Pablo F. Maure
Centro de Inmunoterapia Veterinaria
pablomaure2005@yahoo.com.ar

XV CONGRESO NACIONAL DE AVEACA
Bs. As. 24 y 25 de Setiembre de 2015
Asociación de Veterinarios Especializados en Animales de Compañía de Argentina
P: 91

La función del Sistema Inmune (SI), llevados a cabo por los procesos Innatos (SII) y Adaptativos (SIA) son los responsables por medio de efectores humorales y celulares de reconocer lo ajeno y reaccionar para su eliminación (respuesta inmune contra patógenos), reconocer lo propio y no reaccionar (su alteración lleva a las enfermedades autoinmunes e inmunomediadas) y de reconocer lo propio modificado y eliminarlo (respuesta inmune contra el cáncer). De esta manera el SI es responsable de mantener una identidad biológica desde el momento de la gestación hasta la muerte.
Así como el SI es un decodificador de estímulos internos (virus, bacterias, parásitos, inflamación y neoplasias), el cerebro es el decodificador de los estímulos externos captados por los mecanismos sensoriales (vista, oído, tacto y otros). Hay además estímulos ambientales y metabólicos captados por el sistema endócrino y por último hay estímulos cognitivos tales como pensamientos, recuerdos y emociones. Hoy aceptamos que el cerebro es el gran coordinador de todos estos estímulos, captados a modo de red por los diversos sistemas, interactuando permanentemente a modo de network. Es prioritario empezar a concebir estas interrelaciones y comprenderlas para generar intervenciones que jueguen a favor de la Salud y el Bienestar Animal.
Desde el punto de vista inmunológico, un feto es un transplante de tejido semialogeneico, esto significa que el 50% de los antígenos fetales son ajenos a la identidad inmunológica de la madre y pertenecen al padre en cuestión. Esto lleva a una paradoja inmunológica ya que contradice lo observado en otras situaciones tales como los transplantes de tejidos y órganos. Por otro lado, La placenta de los caninos está sujeta a dos presiones opuestas durante la evolución, eliminar los patógenos mientras al mismo tiempo debe proteger a los fetos del rechazo inmunitario.

¿Cuáles son los mecanismos que se ponen en marcha cuando una hembra está gestando?
1. Particularidades del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Las membranas fetales no poseen moléculas del CMH, ello genera que la respuesta a Linfocitos T (LT) no pueda efectuarse. En humanos hay moléculas de histocompatibilidad tales como el HLA-G se une a los principales receptores inhibidores de las células Natural Killer (NK), el KIR, e inhibe su función citotóxica. La mayoría de los trabajos se centran en el HLA-G. Se sabe que es
expresado en tejidos periféricos durante infecciones virales y órganos transplantados, donde protege de la respuesta inflamatoria favoreciendo la diferenciación a LT colaboradores tipo 2 (LTh2). Durante la gestación es localizado en el citotrofoblasto extravelloso, favorecido por la IL-10.

2. Camuflaje de antígenos fetales presentes en el trofoblasto. Se ha sugerido que el recubrimiento con sialomucina, fibrina o la unión con anticuerpos bloqueantes o monovalentes contra antígenos fetales específicos presentes en la superficie pueden ser mecanismos que contribuyan a evitar la respuesta inmune. Se favorece la producción de anticuerpos y en particular, para el mantenimiento de la preñez viable, resulta importante el mayor título de
anticuerpos bloqueantes o asimétricos. Estos anticuerpos se denominan así pues tienen un grupo glicosilado (manosa) en uno de los fragmentos Fab de la molécula de IgG. Debido a esto el fragmento Fab no puede unir grandes ligandos y de este modo el anticuerpo se une de manera monovalente al antígeno y sólo lo bloquea. Estos anticuerpos monovalentes, reocnocen el antígeno fetal, pero no activan complemento ni pemriten la aunión de células
citotóxicas. Por lo tanto estos anticuerpos estarían protegiendo al embrión del ataque materno. Hemos encontrado estos anticuerpos incompletos en infestaciones parasitarias en equinos, causados por ciatostomas, donde postulamos que los mismos respondían a un mecanismo de evasión parasitaria (IgGt).

3. Antiguamente se postulaba que prevalecía un ambiente Th2 en la interfase materno-fetal. En realidad hoy se postula que hay un fuerte predominio del perfil TH3, mediado por células LT CD4+ CD25+, con diversos fenotipos funcionales. Experimentalmente se observó en ratones por ejemplo, que la infección por leishmania determina una respuesta inmune fundamentalmente Th1, produciéndose INF?, IL-2 y TNFa. Se ha comprobado que culmina
con aborto, que puede ser evitado con la administración de IL10 durante la gestación (perfil TH3). Hacia final del tercer trimestre, y en relación con el parto, se establece una predominancia de tipo Th1, lo que ha llevado a algunos autores a considerar los fenómenos inmunológicos como elementos implicados en los mecanismos de inicio del parto. se comprobó que la IL10 se producía a niveles significativos en el primer y segundo trimestre, pero su producción disminuía a término (humanos). El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) se produce por los macrófagos en el inicio de cualquier infección y como respuesta al stress.
Durante la preñez, hay leucocitos productores de TNFa en la placenta. Su efecto es fundamentalmente proinflamatorio. El aumento en los niveles de TNFa en el ambiente fetal, posiblemente a partir de células necróticas placentarias, se ha relacionado con pérdida de los embriones, hemorragias masivas y necrosis en placentas infectadas por diversos patógenos (Chlamidia, Nisseria, Tricomona) bajo condiciones en las que el daño fetal directo no ha podido comprobarse. Estos patrones de secreción de citoquinas dados por los linfocitos Th3, productores del factor de crecimiento y transformación beta (TGFß) y los linfocitos T reguladores de tipo 1 o adaptativos (Tr1) que producen IL10. Ambos tipos de células y citoquinas estarían regulando la respuesta inmune materna hacia la tolerancia embrionaria, por lo tanto el paradigma Th1/Th2 ha sido rectificado y hoy se considera que existe un tipo de regulación Th1/Th2/Th3/ Tr1. La mayoría de las linfocitos Treg (CD4+CD25+), que se encuentran en sangre se origina en el timo y a estas células se las conoce como linfocitos Treg “naturales”. También, existen otros linfocitos T reguladores que se originan en tejidos periféricos. Los que mejor se conocen son los linfocitos T reguladores “inducibles” (Tr1) y las Th3.

4. Las membranas fetales expresan Fas (CD95) y Fas ligando. El Fas ligando (Fas-L) es un péptido de membrana que se expresa en el citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto y decidua.
Cuando los linfocitos que expresan Fas, se une al Fas-L de estos tejidos, se pone en marcha el proceso de apoptosis mediado por la cascada enzimática mitocondrial de las caspasas., sufriendo la muerte celular y protegiendo de este modo del ataque inmune por las células T.
Los linfocitos apoptóticos son eliminados por los macrófagos y no inducen inflamación. El resultado de la apoptosis de los linfocitos T activados por un antígeno fetal es que se pierden células específicas contra él, induciendo tolerancia al eliminar los clones reactivos.
5. La Indolamina di-oxigenasa (IDO) es una enzima que cataboliza el triptofano. La producción de IDO regula la respuesta inflamatoria mediada por linfocitos T y la activación del complemento anticuerpo-independiente. El papel de las células que expresan IDO es suprimir la inmunidad mediada por linfocitos T para no activar el proceso inflamatorio, como la activación del complemento y su depósito en la interfase madre / feto.

6. Disminución de la actividad del complemento e Inmunomodulación hormonal. El trofoblasto expresa reguladores del sistema del complemento para que la gestación tenga éxito.

Rol de las hormonas esteroideas femeninas durante la gestación y su interacción con el SI.

Progesterona y Estradiol.
La progesterona es necesaria para el mantenimiento de la preñez, y para eso su producción en el cuerpo lúteo es estimulada por las IL-6 y IL-4. La gestación por sí misma aumenta el número de receptores de progesterona que son expuestos en los linfocitos de sangre periférica, haciéndoles más susceptibles a los mecanismos inhibidores de la progesterona. En su presencia, los linfocitos segregan una proteína que tiene un efecto inhibidor directo del efecto citolítico de los NK. Las concentraciones de progesterona sólo son suficientes para inhibir el sistema inmune localmente en el útero y placenta.
La progesterona inhibe la activación y proliferación linfocitaria, aumenta la apoptosis de linfocitos T y B, inhibe la generación y la actividad de células killer-T, inhibe la producción de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las citoquinas de tipo Th1. Además induce la producción del Factor Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Proteína endometrial asociada a Progesterona 14 (PP14) también denominada Glicodelina A y Galectina 1 (Gal-1) todos los cuales actúan como factores inmunomoduladores. el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestación, favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la acción de células citotóxicas y aumentar la producción de citoquinas antiinflamatorias, inclinando la balanza hacia una respuesta tolerogénica.
También se ha demostrado que las concentraciones fisiológicas de estradiol presentes en la preñez promueven la proliferación de linfocitos Treg.
Las células NK también se diferencian en poblaciones con distintos patrones de secreción de citoquinas análogamente a lo observado en LTH. Las células de NK inmaduras o NK2 producen IL-5 e IL-13. En presencia de IL-4, las NK2 se diferencian en NK0 y producen citoquinas tipo 1y tipo 2 (IL-13 e INF). Finalmente maduran a células NK1 que producen IFN- y son totalmente citotóxicas. Asimismo, se han descrito NK3 que producen TGFß y más recientemente NKr1 que producen IL-10. En mujeres con embarazo temprano aumentaban significativamente las células NKr1 productoras de IL-10, y estas células se hallaban significativamente disminuidas en casos del aborto espontáneo. En decidua (humanos) se hallaron principalmente células NK3 productoras de TGFß y muy escasas NK1. Además, en abortos espontáneos las NK3 estaban disminuidas con respecto a lo observado en embarazos
normales. Por otra parte tanto en decidua como en sangre periférica se observaron raramente células NK2 productoras de IL-4-, IL-5 y IL-13.

¿Qué sucede inmunológicamente, en el embrión y posteriormente feto durante la gestación?
Si particionamos la extensión de la gestación en tercios, durante el primer tercio gestacional (día 0 a 20) nos encontramos con la etapa de embrión, donde no hay presencia de SI propio. Durante el segundo tercio gestacional (día 21 a 41) se desarrolla toda la etapa de organogénesis, donde el feto genera su propio SI. El SIA es la resultante de la selección positiva y negativa en el timo (LT) y en la médula (LB). Hacia el tercer tercio gestacional (a partir del día 42 hasta el parto) ese feto crece el 70% de su peso al nacer. El SI está completamente formado, y desde el punto de vista inmunológico el canino nace con un SI maduro, con capacidad de reconocer antígenos y reaccionar. En vida neonatal y bajo influencia del stress de nacimiento y su pobre capacidad de regulación de temperatura el
cachorro sufre una inmunodepresión fisiológica, pero ésta es a expensas de factores externos y no de maduración y ontogenia inmunitaria.
Si durante la gestación, la madre sufre infecciones o stress, según en qué momento se genere la interacción veremos diversos impactos gestacionales. Habitualmente estímulos adversivos (externos o internos) durante el primer tercio de gestación provocarán, reabsorción, abortos o teratogenia. Durante el segundo tercio gestacional, la presencia de patógenos durante los mecanismos de selección positiva y negativa generarán un individuo Inmunotolerante para dichos patógenos, exposiciones posteriores derivarán en muertes repentinas y una fuerte multiplicación de dicha noxa dado que no existirán barreras inmunes. Desde el punto de vista epidemiológico este individuo adquiere suma
importancia en la transmisión de enfermedades infecto contagiosas. La presencia del patógeno en el último tercio gestacional, puede generar un individuo con títulos de IgM por ejemplo en sangre provenientes del feto, que se sumarán a los títulos de anticuerpos transferidos por placenta (10%) y calostro (90%). Por tal motivo, la vacunación de la hembra gestante, está plenamente contraindicada por diversos motivos, bien porque pueda provocar malformaciones o abortos (primer tercio), inmunotolerancia (segundo tercio) o altos títulos inhibitorios de vacunas (tercer tercio). Ello sumado a  que la receptora de la vacuna está con una serie de mecanismos que promocionan la
inmunotolerancia.
El stress en el primer tercio generará, al igual que un patógeno, reabsorción embrionaria, aborto o teratogenia. En segundo y tercer tercio, la resultante serán cachorros con bajo peso al nacer, trastornos de termorregulación, aumento de mortandad perinatal (no necesariamente por causas infecciosas), y lo grave es que habrá impactos del stress a largo plazo, llegando incluso a determinar en vida adulta, trastornos de crecimiento, reproductivos, cicatrizales. Está definido desde la vida gestacional, que el stress puede generar los que se denomina fenotipo neurobiológico vulnerable, arrastrando todos los trastornos antes mencionados.

A modo de conclusión

El SI es parte de lo que se conoce como Sistema Psiconeuroinmunoendocrinológico (PNIE) . La gestación dispara complejos mecanismos de regulación para que un cachorro nazca.
Como profesionales de la salud, debemos promover las buenas prácticas de crianza con Bienestar Animal, alejando factores de stress y evitando intervenciones iatrogénicas en esta etapa. Una buena gestación, garantiza una plena expresión genética y un adulto potencialmente sano y rescilie

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