CUANDO PENSAR EN PENFIGO FOLIACEO ? M.V. Edgardo A. Erbetta

CUANDO PENSAR EN PENFIGO FOLIACEO? - M.V. Edgardo A. Erbetta 
Practica privada 
<vetsanar@ciudad.com.ar>
IX CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN DE VETERINARIOS ESPECIALIZADOS EN ANIMALES DE COMPAÑÍA DE ARGENTINA (A V E A C A) 
30 de Septiembre de 2009 -Buenos Aires - Argentina 
PRECONGRESO DERMATOLOGÍA
INTRODUCCION 

Dermatosis de tipo primaria dentro de las autoinmunes en perros y gatos, representan el 1.4 % de las dermatosis caninas y el 1.3 % de las felinas; (del griego PENPHIX: ampolla) el foliáceo 
es reconocido junto a otras autoinmunes vesiculobullosas a pustulosas y es la autoinmune más común junto con el LED en la práctica clínica.
Caracteriza a esta patología la formación de Anticuerpos o linfocitos activados contra los componentes corporales normales que inducen las lesiones típicas mediante transferencia pasiva. 
Una de las causas, sería la incapacidad de los órganos linfoides primarios de eliminar linfocitos autoreactivos de alta afinidad, o en un fracaso en la regulación de la actividad de los 
linfocitos autoreactivos de baja afinidad. 

ETIOPATOGENIA 

El complejo pénfigo es una hipersensibilidad tipo II en donde anticuerpos tipo Ig G o Ig M con o sin complemento (C) se unen a antígenos tisulares produciendo lisis celular. 
Histopatológicamente se caracteriza por acantólisis intraepitelial que conduce a la formación de vesículas, e inmunológicamente presencia de autoanticuerpos frente a componentes del 
desmosoma de los queratinocitos, tanto unidos a la piel como circulantes en el suero. Los autoanticuerpos son dirigidos contra los componentes del desmosoma, en el Pénfigo foliáceo contra ladesmogleína I Histológicamente, los desmosomas consisten en filamentos intermediarios de queratina y sus placas de unión, la membrana plasmática de queratinocito y el centro desmosómico 
(desmoglea), que está interpuesto entre las membranas plasmáticas de dos queratinocitos adyacentes. 

MECANISMOS DE ADHESION EPIDERMICOS 

El intercambio de información entre células cercanas se consigue gracias a la acción de citocinas sobre receptores específicos. Para conseguir dicho intercambio se precisa que las 
células se mantengan unidas, para lo cual intervienen las moléculas de adhesión. Dichas moléculas son proteínas o glucoproteínas de membrana que mantienen el contacto de las células entre 
sí o bien entre las células y la matriz extracelular. Su papel es fundamental en reacciones inmunes y también en la organización estructural de los tejidos durante la embriogénesis. 
En la epidermis existen unas estructuras especializadas en la unión intercelular denominadas desmosomas. Unen y conectan externamente dos queratinocitos entre sí y en su porción 
intracitoplásmica se unen a los filamentos intermedios (queratinas). También intervienen en la morfogénesis de la epidermis y en la transmisión de señales desde la membrana plasmática y el 
citoesqueleto hacia el núcleo. Dependen de calcio y están compuestos en gran parte por moléculas de adhesión transmembrana denominadas cadherinas. Entre ellas cabe destacar la desmogleina I,la desmocolina I, la desmocolina II, la desmocolina III, desmocolina IV y una proteína de 130 kD emparentada con la desmogleina 1. 
También se ha descrito la existencia de cadherinas en otros tejidos como el neural y el placentario. 
La rotura de las cadherinas epidérmicas, ya sea por autoanticuerpos contra ellas como en el pénfigo, o bien por alteraciones estructurales, da lugar a la formación de dehiscencias 
intraepidérmicas con células flotando en su interior, fenómeno al que se conoce como acantolisis. 

PRESENTACIONES CLINICAS 

Las lesiones son variables incluyendo pústulas, costras, erosiones, úlceras y alopecia. 
Si bien no se halló predisposición con el sexo, si hay razas más predisponentes y a las cuales variaran en parte su signología, mas afectadas son los Akitas, Chow-Chow, Dachshund, Bearded 
Collie, Terranova, Doberman pinscher, Spitz finlandés, Newfoundland, Cocker y Schipperke.
La edad media de inicio es aproximadamente 4 aЯos; en un 65 % los perros afectados presentan la enfermedad a los 5 años o antes, en promedio la frecuencia en perros es entre 2 a 7 años de 
edad. Las estaciones cálidas inciden más en su presentación. 
Se caracteriza por una dermatitis pustulosa, diferenciable con el humano que comienza con eritema y vesículas que pueden progresar a pústulas, por ello en caninos y felinos no tiene una fasevesicular sino que es una enfermedad pustulosa y costrosa. 
Tres formas de presentación: 
Espontáneo: proclives Akitas y Chow-Chows sin antecedentes de dermatosis o medicaciones previas. 
Inducido: drogas diversas en especial Sulfas potenciadas, mas común en Retriever Labrador y Doberman Pinscher. 
Antecedente de dermatosis crónicas previas: alergias de varios meses de antiguedad, otras pruriginosas e inclusive drogas utilizadas a largo plazo para dichas patologías, pero revoca esa 
sospecha la permanencia de los signos tas la suspensión de dicha medicación. 
En algunos casos se circunscribe al macizo craneano: cara y orejas; otras comienzan a partir de lesiones podales y quedan limitadas allí afectando los lechos ungueales, almohadillas podales (hiperqueratosis vellosa o almohadillas duras). 
Comúnmente tienden a presentar lesiones mas generalizadas comenzando en el plano nasal, pabellones y extenderse por todo el cuerpo en un período de 6 meses, las primeras lesiones son máculaseritematosas que progresan rápidamente a pústulas finalizando en costras secas amarillas, es común hallar escamas, alopecia y erosiones bordeadas por collarines epidérmicos. 
El signo de Nikolsky puede estar presente (olor a ratón al frotar el pulgar lateralmente en la superficie de la piel no afectado o perilesional). Lesiones mucocutáneas y compromiso oral es 
muy raro de encontrar. 
Otros sólo muestran lesiones podales con claudicación; paroniquia y compromiso de pezones es común en felinos. Anomalías ungueales en caninos (onicodistrofia, onicorrexis, onicogriposis) 
como también hiperqueratosis y liqueinificación escrotal y fotodermatitis por despigmentación nasal. l Piodermias secundarias y linfadenopatía periférica y edema de miembros con prurito y 
dolor de intensidad variable suele observarse también; anorexia y pirexia en casos graves, el cuadro tiene ciclos de exacerbaciones y remisiones. 

DIAGNOSTICO 

Diagnóstico diferencial incluye: foliculitis bacteriana, dermatofitosis, demodicosis, dermatofilosis, dermatosis seborreica, pénfigo crónico familiar benigno, pénfigo eritematoso, LED/LES, 
dermatomiositis y reacción adversa medicamentosa cutánea. La dermatofitosis puede dar características histopatológicas y clínicas similares. También puede confundirse con dermatosis pustulosa subcórnea, pustulosis eosinofílica estéril, dermatosis pustulosa con Ig A lineal, eritema migratorio necrolítico, lehismaniasis y dermatosis sensible zinc. 

Los aspectos más importantes son: anamnesis, examen físico y hallazgos histopatológicos. 
Las determinaciones de laboratorio habituales (hemograma, bioquímica sérica, análisis de orina, electroforésis de proteínas séricas) no son diagnósticas y se suele hallar leucocitosis con 
neutrofilia leve a moderada, anemia no regenerativa leve, hipoalbuminemia ligera y elevaciones leves a moderadas de las globulinas alfa 2 , beta y gamma. 
El diagnóstico definitivo, requiere identificar los cambios dermatológicos típicos, y mejor aún los autoanticuerpos,. 
La biopsia cutánea puede ser diagnóstica o muy sugestiva de pénfigo, es esencial tomar muestras de vesículas, ampollas o pústulas intactas. 
La detección de anticuerpos del pénfigo mediante inmunofluorescencia directa o pruebas inmunohistoquímicas, pueden ser de utilidad. 
Histopatológicamente en PF, vesículas y pústulas están presentes de manera intraepidermal o intrafolicular, acantólisis intragranular o subcórnea con la resultante formación de hendiduras y vesículas o pústulas, dentro de la pústula, las células del estrato granuloso pueden estar adheridas al estrato cárneo que lo recubre (cél. granulosas colgantes) y hay predominio de 
neutrófilos o eosinófilos. 
El sello del complejo pénfigo es la presencia en la citología de células acantolíticas.
La acantólisis, separación de las células epidérmicas individuales, que provoca que aparezcan a la tinción redondas y con tendencia a la hialinización, es la lesión básica de pénfigo. 
Además de células acantolíticas, frecuentemente aparece un infiltrado rico en neutrófilos y/o eosinófilos, pudiendo encontrarse también células plasmáticas y mononucleares. 
La identificación del mediador del daño inmunológico puede precisar una biopsia para examen inmunopatológico, necesitando para ello tej. fresco, congelado o fijación mediante técnicas 
especiales (medio de Mitchel o congelada en N2 lМq. o CO2 sólido) según el estudio. 
La detección de autoanticuerpos o inmunoreactantes (inmunoglobulinas, componentes del complemento, antígenos microbianos) en las lesiones cutáneas requiere estudios de inmunofluorescencia e 
inmunohistoquímicas (Ej: inmunoperoxidasas). 
Los resultados de las pruebas de inmunofluorescencia directa que detecta depósitos de Ig focalizados en espacios intercelulares de la epidermis (autoanticuerpos contra el cemento celular y 
contra la pared de las células epidérmicas) son positivos en el 25 √ 90 % de los trastornos caninos. 
La inmunofluorescencia indirecta (IFI) tiene menor sensibilidad, raramente es positiva en caninos y felinos, probablemente porque los anticuerpos se unan in vivo al sustrato en su totalidad (si quedan anticuerpos circulantes es muy bajo nЗmero), en fechas más recientes, estas pruebas fueron positivas en enfermedades como pénfigo foliáceo, pénfigo vulgar, paraneoplásico, 
ampollar, epidermólisis ampollar adquirida y alopecía areata. El pénfigo foliáceo canino es el trastorno de este listado con más casos estudiados y el ensayo más reciente obtuvo resultados 
positivos en el 63% de los casos. Los resultados positivos son más frecuentes con inmunoperoxidasa, aunque también tiene una incidencia mucho más elevada de resultados falsos positivos 
(el depósito de Inmunoglobulinas o complemento intercelular en la zona de membrana basal se detecta en forma ocasional en una amplia variedad de dermatosis inflamatorias). 
Las dermatosis autoinmunes se clasifican de acuerdo con los autoalergínos específicos. Esto no se puede determinar mediante la evaluación inmunohistoquímica o de inmunofluorescencia habitualLa indentificación específica requiere técnicas de inmunoprecipitación e inmunoblotting. 

TRATAMIENTO 

Para un control adecuado se requieren fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores potentes. 
El hecho de presentar efectos adversos serios, se continúa la investigación de nuevas drogas y diversos enfoques terapéuticos; no obstante, el tratamiento óptimo no es el mismo para todas 
las presentaciones, ya que tienen diferentes pronósticos, de allá radica la necesidad de arribar a diagnósticos lo más específicos posible. 
Las drogas utilizadas son agentes inmunosupresores, las de primera elección son los glucocorticoides tanto de uso tópico como sistémico. 

Glucocorticoides tópicos 
Usados generalmente en asociación con sistémicos, iniciar con potentes corticoides como fluocinolona crema 0,05% o fluorato de mometasona (Elocon) o triamcinolona acetonita 0,015% spray 
(Genesis, Virbac) por 7 a 15 días, si hubo buena respuesta pasar a otros menos potentes como hidrocortisona 1 a 2% cremas, unguentos o mejor en spray en Аreas extensas. 

Glucocorticoides orales (*) 
Prednisona. 
Prednisolona 2,2- 4,4 mg/kg c/ 24 hs Felinos 4-8 mg/kg/día. 
Es preferible la metilprednisolona por su menor efecto mineralocorticoide redundado en menos polidipsia y poliuria, incluso la respuesta en muchos casos es mejor que la prednisona o 
prednisolona. 
Triamcinolona 0,2-0,6 mg/kg c/24 hs, dexametasona 0,2-0,4 mg/kg c/24 hs. Debido a su efecto sobre el eje adrenal tratar de llevarlas a frecuencias 48 a 72 hs a dosis de 0,1-0,2 mg/kg para latriamcinolona y de 0,05-0,1 mg/kg la dexametasona. 
En casos severos la corticoterapia de pulso (11 mg/kg de succinato sódico de metilprednisolona IV) o dexametasona (1 mg/kg IV) durante 1 hora, 2 dМas consecutivos se ha utilizado para 
remisiones en casos resistentes a la vía oral. 

(*) Evitar subdosificar, predispone a generar resistencia. 
(*) Administración breve en casos de enfermedades graves. 

Azatioprina [IMURAN, Glaxo Wellcome] 1,5-2,5 mg/kg c/24 hs (dosis baja para perros >30 kg, dosis alta perros <15 kg)
50 mg/m2  en sinergismo con corticoides (contraindicado en felinos). 
Autores que prefieren esta droga inmunosupresora como primera elección. 
Es un antimetabolito que interfiere en la síntesis de ácidos nucleicos y citotóxica sobre las células T, las que tienen un papel importante en la producción de anticuerpos. 
Efectos colaterales: Anemia, leucopenia, trombocitopenia fatal, vСmitos, reacciones de hipersensibilidad (hepáticas), pancreatitis, elevación de la FA, erupciones cutáneas y alopecia en 
ambas especies. La diarrea puede ser hemorrágica y reduce con la dosis. 
Tratamientos prolongados suelen acarrear demodicosis, piodermia bacteriana recurrente o dermatofitosis en un 10 % de los pacientes. 
Controles quincenales con hemograma completo, recuento plaquetas, panel bioq. sérico del hígado y páncreas. 
Se asocia con glucocorticoides en dosis de reducciСn hasta 1 mg/kg c/72hs alternando con los esteroides en la misma frecuencia. 
La respuesta adecuada, comienza a observase a las 3 a 6 semanas de terapia, si a los tres meses de iniciada no se observa una respuesta óptima, se puede cambiar a la crisoterapia o continuarelevando la dosis de azatioprina si hay tolerancia. 

Clorambucilo [LEUKERAN, Glaxo Wellcome] 0,1-0,2 mg/kg c/24-48 hs. 
Efectos colaterales: en menor cuantía que la azatioprina, causa mielosupresión, alopecia y retardo crecimiento piloso pos rasurado en Caniche y Terrier azul de Kerry. 
Buena tolerancia en felinos, en caninos se suele combinar con glucocorticoides y ocasionalmente con azatioprina (nunca en felinos!) 
En felinos es utilizada cuando los corticoides no trabajan o no son tolerados. 
Se suele utilizar para sustituir la ciclofosfamida si esta ha inducido cistitis hemorrágica. 

Ciclofosfamida [CYTOTAN, Bristol-Meyers Squibb] 1,5-2,5 mg/kg c/48 hs, o en 4 días de aplicación y 3 de descanso. 
Uso en quimioterapias neoplásicas, transplantes de órganos y enfermedades inmunomediadas no malignas. 
Es eficiente frente a células de división rápida. Los linfocitos son muy sensibles, tiene actividad sobre sistema humoral y celular, pero es mАs eficaz frente a las 
células B que T. Posee efecto mayor inmediatamente después al estímulo antigónico, suprimiendo respuestas humorales primarias y secundarias. 
Efectos colaterales: produce cistitis hemorrágica estéril, fribrosis vesical, teratogénesis, infertilidad, alopecia y bajo crecimiento piloso, infecciones bacterianas, depresión de la médulaósea. 
Debido al riesgo a cistitis hemorrágica y el período prolongado de uso necesario rara vez se usa en la práctica en casos de pénfigos. 

Crisoterapia: 
Este tratamiento recurre a la administración de oro. 
Estos compuestos modulan muchas fases de la respuesta inmunitarias e inflamatorias. Hay dos formas: 

-Auranofín [RIDAURA, Smith-Kline Beecham] de uso oral, alcanzando niveles séricos de 21 dМas de vida media. 
-Aurotioglucosa [SOLGANAL, Schering] uso parenteral, con una vida plasmática de sólo 6 días. 
El tiomalato sódico de oro inhibe la supervivencia de los eosinófilos mediada por IL-5 cosa que el auranofin no comete, pero ambas formas detienen a las bacterias, al primer componente 
del complemento y las enzimas epidérmicas responsables de la formación de ampollas en el pénfigo.. 
Reacciones adversas: dolor en el sitio de la inyección, trombocitopenia reversible, necrólisis epidérmica tóxica mortal tras la sustitución de la azatioprina por aurotioglucosa en 
tratamiento del pénfigo foliáceo, estos efectos secundarios se potencian tras la asociación con azatioprina. Anemia, erupciones cutáneas y hepatotoxicidad. 
Indicación: Pénfigo foliáceo y eritematoso felino, estomatitis de células plasmáticas, pododermatitis de células plasmáticas, complejo pénfigo canino (segunda elección). 
Aurotioglucosa 1 mg/kg IM semanal por 1 mes, luego mensual. 
Efecto en 6-12 semanas, ir aplicando corticoides, hasta lograr efecto. (anemia, erupciones cutáneas hepatotoxicidad secundaria). 
Auranofin 3-6 mg c/ 24 hs.- 
Ciclosporina [SANDIMMUNE-ATOPICA Novartis/CICLOSPORINA susp. 5%, IDV] 5-10 mg/kg c/24 hs. Suele ser indicada asociada con glucocorticoides. 
Si bien no se vieron resultados excelentes con las anteriores fórmulas, el advenimiento de presentaciones microencapsuladas ha dado mejores respuestas. 
Otra combinación es con azatioprina y ketoconazol, este último para elevar los niveles de SEA en sangre, inhibiendo una isoenzima microsomal hepática (P-450). 
Cuando es aplicada en forma de unguento, utilizar guantes por los efectos cancerígeno de la droga en humanos, como también nefrotoxicidad, neurotoxicidad e hipertensión. 
En pacientes caninos las formulaciones orales pueden acarrear anorexia, vómitos y diarrea con pérdida de peso, otros efectos secundarios menos comunes son nefrotoxicidad, hiperplasia 
gingival, dermatitis linfoplasmocitoidea, neoplasias (papilomas), hirsutismo y temblores involuntarios. 

Tracrolimus [Prograf oral 0,03 % y 0,1 % /Protopic ungЭento 0,1 % y 0,03 % ] 
Mas potente que la Ciclosporina pero con riesgo alto de toxicidad en caninos. 
La presentaciСn en ungЭento es irritante en los primeros minutos de aplicaciСn por lo que puede ser 
suplantada por Pimecrolimus [ELIDEL 1 %, Novartis] pero su costo es una limitante para uso focalizado, lo 
cual no justifica su aplicaciСn. 
*Bajo el uso de ambas drogas evitar la exposiciСn solar estricta. 

Sulfonas y sulfamidas 
-Dapsona [DAPSONE, Jacobus] 1 mg/kg c/8 hs (caninos), en felinos c/24 hs. 
Se observan vasculitis leucocitoclАstica secundaria. 

Tetraciclina y niacinamida: Perros > 10 kg: 500 mg de cada droga c/8 hs 
Perros < 10 kg: 250 mg de cada droga c/8 hs 
Utilizado en casos mas limitados a regiСn mariposa facial y no en generalizados. 
Tetraciclina como antiinflamatorio, afecta la activaciСn del complemento, producciСn de anticuerpos, 
quimiotaxis, sМntesis de prostaglandinas, lipasas y colagenasas. 
Niacinamida inhibe la degranulacion de mastocitos y fosfodiestearasa. Adversos efectos son los vСmitos, 
diarrea, anorexia e incremento de enzimas hepАticas, cuando esto sucede se puede eliminar la niacinamida y 
continuar sСlo con tetraciclina pudiendo aЗn mantener sus efectos terapИuticos. 
La tetraciclina se puede reemplazar por doxiciclina a 5 mg kg/12 hs. La respuesta puede tomar 1 a 2 meses, 
de ser buena reducir frecuencia de dos veces hasta una toma diaria. 

INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS 

El exacto mecanismo de acciСn es desconocido, aunque se propone un bloqueo de receptores Fc, 
eliminaciСn de complejos inmunes del plasma, anti-idiotipo supresor de autoanticuerpos, inhibiciСn del 
complemento, alteraciСn de niveles de citocinas (especialmente incrementando y transformando el factor 
Beta de crecimiento, como asМ tambiИn de IL-10, en contraste, decreciendo las IL-1) por sobre todo la 
regulaciСn de la respuesta inmunocelular. 
Debido a su elevado costo, su uso fue limitado a pacientes hospitalizados en estado crМtico o faltos de 
respuesta a las terapias convencionales en estas patologМas, como ser: pИnfigo vulgaris y foliАceo, pИnfigo 
bulloso, dermatomiositis, necrСlisis epidИrmica tСxica, dermatitis atСpica y urticaria crСnica. Hay reportes con 
usos exitosos en otros desСrdenes dermatolСgicos tales como LES, otros tipos de pИnfigos, esclerodermia, 
epidermСlisis bullosa adquirida, ampollar simple, ampollar de uniСn, ampollar distrСfica y ampollar 
hemidesmosomal entre otras.

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