ACTUALIZACION EN EL USO DE LACTONAS MACROCICLICAS EN DERMATOLOGIA M.V. Pablo Manzuc

ACTUALIZACION EN EL USO DE LACTONAS MACROCICLICAS EN DERMATOLOGIA 
M.V. Pablo Manzuc 
Hospital Escuela, FCV-UNLP 
<pmanzuc@gmail.com>
IX CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN DE VETERINARIOS ESPECIALIZADOS EN ANIMALES DE COMPAÑÍA DE ARGENTINA (A V E A C A) 
30 de Septiembre de 2009 
Buenos Aires √ Argentina 
PRECONGRESO DERMATOLOGмA
Las Lactonas Macrocíclicas son productos de fermentaciСn microbiana con importantes propiedades parasiticidas. Son drogas muy utilizadas en medicina veterinaria para el control tanto de 
parásitos internos como externos. Muchas de ellas no están aprobadas para su uso en la terapia de algunas ectoparasitosis canina, sin embargo, múltiples ensayos terapéuticos a lo largo del 
mundo han demostrado su amplia efectividad. Producen la muerte por parálisis de múltiples especies parasitarias, ya que actúan como agonistas de un subtipo de canales de cloro activados por ácido glutámico, específicos de los invertebrados (Geyer, J., et al, 2005). Dichos canales se hallan ausentes en los mamíferos superiores, aunque se relacionan filogenéticamente con los 
canales de cloro mediados por GABA. Se ha demostrado que, a concentraciones elevadas, algunas lactonas (como la Ivermectina) pueden potenciar la actividad GABA sobre los canales de cloro, 
produciendo efectos tóxicos en vertebrados superiores. Dentro de las Lactonas Macrocíclicas existen 2 familias diferentes, con integrantes propios: Avermectinas (Ivermectina, Doramectina 
y Selamectina) y Milbemicinas (Milbemicina Oxima y Moxidectina) 

Las Lactonas Macrocíclicas son moléculas grandes, liposolubles, con un gran volumen de distribución. 
Alcanzan una enorme concentración en diferentes tejidos, inclusive la piel. Son sustrato de la glicoproteína-p, molécula localizada en la barrera hematoencefálica (Tamai I. et al, 2000, 
Cordon-Cardo C. et al 1989) y en la placenta, que limita su ingreso a estos órganos mediante un sistema de bombeo hacia afuera (efflux transporter) dependiente de energía (ATP). 
Glicoproteína-p también se encuentra en el epitelio intestinal, perjudicando la absorción oral de estas moléculas, sin embargo este mecanismo puede ser rápidamente saturado, permitiendo el 
ingreso de Lactonas Macrocíclicas a la circulación. 
Desde la aparición de Ivermectina como droga antiparasitaria, se conoce que algunos individuos (especialmente de razas Collies) mostraban marcada toxicidad neurológica cuando eran medicados,mientras que otros no. En este sentido ya en el año 1985 se hallaron concentraciones de Ivermectina encefálica extremadamente altas (31 veces superiores) en Collies sensibles respecto de 
individuos no sensibles, luego de una dosis oral de 600 ╣g/kg (Pulliam, J.D. et al 1985, Geyer, J., et al, 2005), lo cual hizo inicialmente suponer un defecto en la barrera hematoencefálica de los primeros. En 1994 se hallaron concentraciones 90 veces superiores de Ivermectina en el encéfalo en ratones Knock-out para MDR-1 (el gen que codifica para la Glicoproteína p) respecto de ratones normales luego de administrar 200 ╣g/kg (Geyer, J. et al, 2005, Schinkel, A.H. et al, 1994), situación que hace suponer que la falta de Glicoproteína p (o quizás su anormal 
funcionamiento) sea responsable de la sensibilidad individual a la Ivermectina. En el 2001 se detectó una mutación en el gen MDR-1(ABCB-1) en Collies y cuando la mutación se presentaba como carácter homocigota (es decir en las 2 copias del gen) el individuo mostraba una muy marcada sensibilidad a la Ivermectina (Geyer, J., et al, 2005, Mealey, K.L. et al 2001). Esta misma 
mutación se ha detectado también en Australian Shepherd, Viejo Pastor Ingles, Pastor de Shetland, Border Collie, Whippet de pelo largo, McNab, Silken Windhound y WДller (Geyer, J., et al, 
2005) tanto en carácter de homocigota como de heterocigota (es decir con solo un solo gen mutado y no el par completo). Más recientemente se ha demostrado la asociación entre individuos con ambas copias del gen mutado (MDR-1 -/-) y marcada toxicidad a la Ivermectina (Geoffrey E, 2003), Moxidectina (Geyer, J., et al, 2005), Doramectina, Selamectina (Griffin J.et al, 2005), 
Loperamida, Vincristina, Vinblastina y Doxorrubicina entre otras, todos reconocidos sustratos de Glicoproteína p. También se ha visto que aquellos individuos con el carácter heterocigota no manifestaban sensibilidad a Ivermectina a pesar de tener una copia del gen MDR-1 mutado (MDR-1 +/-) (Geyer, J., et al,2005). Hoy en día existe mucha evidencia que demuestra que la falta de 
actividad de la Glicoproteína p (pglycoprotein) en la barrera hematoencefálica, ocasionada por una mutación en el gen que la codifica (MDR-1 o ABCB-1) es el motivo por el que algunas drogas (entre ellas Ivermectina) ingresan masivamente al cerebro y causan signología clínica de intoxicación y a veces la muerte del paciente. Los individuos Heterocigotas para la mutación, que 
inicialmente no manifestaran efectos adversos ante la administración de Ivermectina, son portadores del gen mutado y lo podrán trasmitir a su descendencia. Por eso la sensibilidad a la 
Ivermectina es un carácter heredable de forma autosómica y recesiva. A este tipo de toxicidad se la conoce como Toxicidad Idiosincrática El ingreso Ivermectina en cantidades elevadas al 
encéfalo puede ocurrir también en individuos con Glicoproteína p funcional. Esto se debe fundamentalmente a que el sistema de bombeo de la Glicoproteína p es un sistema saturable. Dosis 
elevadas de Ivermectina pueden saturar la Glicoproteína p y atravesar la barrera hematoencefálica. A este tipo de toxicidad se la conoce como Toxicidad dosis dependiente. 

Otra forma en la que Ivermectina (y otras lactonas) puede vulnerar el sistema de la Glicoproteína p es por administración conjunta de drogas que también son sustratos de Glicoproteína p. 
La inhibición que pueden causar estas moléculas es de tipo competitivo y, según la intensidad de la misma, pueden favorecer el ingreso de Ivermectina al encéfalo predisponiendo a que 
aparezcan signos de toxicidad. Entre las drogas que se asocian a Glicoproteína p están Ciclosporina, Dexametasona, Digoxina, Morfina, Loperamida y Tacrolimus entre otras. Por tanto no es 
recomendable administrarlas simultáneamente (Marques-Santos L.F. et al, 1999). 
En resumen, la toxicidad de las Lactonas Macrocíclicas está directamente relacionada con su pasaje al Sistema Nervioso Central y su actividad en los canales GABAérgicos de cloro. Esto podrá
debrse a saturación del sistema de glicoproteína-p (dosis muy elevadas) o a un sistema glicoproteína-p afuncional (mutación del gen MDR-1). La primera situación dará origen a la toxicidad 
dosis dependiente mientras que la segunda a la toxicidad idiosincrática. 
Las lactonas se presentan en formulaciones orales, inyectables o spot-on (pipetas). Los intervalos entre dosis dependerán de la vía de administración utilizada y de propiedades de cada 
producto individual. 
Sin embargo, en líneas generales, las formulaciones de inyectables de depósito presentan una liberación prolongada que se extiende por más de 2 semanas mientras que la vía oral presenta una persistencia de la droga en la circulación mucho más corta, teniendo que repetir las dosificación mas frecuentemente, por ejemplo diariamente para Ivermectina o Moxidectina. Sin embargo, lasdosificaciones orales logran picos plasmáticos mas altos que las inyectables, permitiendo en algunos casos efectividades mayores frente a algunas ectoparasitosis, como es el caso de 
Ivermectina y Demodicosis, donde el producto es muy poco efectivo cuando se lo utiliza por vía subcutánea (cada 7 o cada 14 dМas) y muy efectivo al utilizarlo por vía oral (cada 24 hs). 
Ivermectina: Es una de las primeras lactonas desarrolladas, perteneciente al grupo de las Avermectinas. Durante años ha demostrado ser efectiva para el control de sarnas en múltiples 
especies animales, aunque los primeros reportes de uso en pacientes con demodicosis generalizada han sido desalentadores (Scott, D. et al, 1985), ya que se utilizaban los mismos protocolos 
semanales y subcutáneos que para sarna sarcóptica. Sin embargo, Demodex canis ha demostrado requerir concentraciones mas elevadas y durante mayor tiempo que Sarcoptes scabiei para ser 
eliminado. Por el contrario, Notoedres cati, Otodectes cynotis y Cheyletiella sp han demostrado ser muy sensibles a Ivermectina lográndose mejorías rápidas con pocas dosis subcutáneas. 
Ivermectina es efectiva en la terapia de demodicosis canina cuando es utilizada por vía oral. De esta manera se obtienen concentraciones plasmáticas superiores, aunque de vida media mucho 
mas corta (ya que no es una formulación de depósito). 
La dosis oral, por tanto, debe ser repetida cada 24 hs, de lo contrario caerían rápidamente los niveles plasmáticos de la droga. Ivermectina, a dosis de 400 a 600 ╣g/kg/día oral es muy 
efectiva en la terapia de demodicosis generalizada, aun en casos resistentes al amitraz. Es necesario tener en cuenta los posibles efectos tóxicos, para poder detectarlos precozmente tanto 
en pacientes que manifiesten toxicidad idiosincrática como en aquellos que manifiesten toxicidad dosis dependiente. La toxicidad se relaciona directamente con el sistema de la 
glicoproteína-p. Para que Ivermectina pueda saturar el sistema de la GlicoproteМna p (toxicidad dosis dependiente) son necesarias dosis orales diarias de entre 800 a 900 ╣g/kg 
(aun menores en razas gigantes), y las manifestaciones clínicas, si se suspende el suministro de la droga, son leves. En poco tiempo (24 a 48 hs) la glicoproteína-p se recupera de la 
saturación y rápidamente drena el exceso de ivermectina del encéfalo. Es diferente la situación si la sobredosificación es subcutánea, ya que al ser formulaciones de depósito, las 
manifestaciones clínicas de toxicidad pueden durar hasta 3 semanas. Sin embargo la ventana terapéutica de Ivermectina subcutánea es muy grande en pacientes no idiosincráticos, apareciendo 
los primeros signos de intoxicación con dosis subcutáneas de 2000 ╣g/kg (2 mg/kg o lo que es lo mismo 1 ml de Ivermectina al 1 % cada 5 kg de peso). Las alteraciones estructurales de la 
glicoproteína-p ocasionan disturbios mucho más graves, ya que en estos casos existe una ausencia total de función, debida a una mutación en el gen que la codifica (MDR-1). Dicha mutación se ha identificado en Collies (cerca del 30% de los individuos), Viejo Pastor Ingles, Pastor de Shetland, Australian Shepherd, Border Collie y WДller entre otras. Al ser un carácter heredable, cualquier individuo cuyo linaje genético contacte con alguna de estas razas es potencial portador del gen alterado. La falta de función del sistema de la glicoproteína-p ocasiona la 
toxicidad idiosincrática, y concentraciones mucho menores de ivermectina son capaces de producir signología clínica grave y a veces mortal, ya que en estos individuos no existe un sistema 
específico que evite el ingreso de la droga al sistema nervioso central. Sin embargo, en estos pacientes, dosis de 50 ╣g/kg/oral son consideradas seguras y los primero signos de toxicidad 
(signos leves) aparecen con dosis de 100 a 120 ╣g/kg oral, siendo muy claros con 150 ╣g/kg (Geyer, J., et al, 2005) Dosis mayores pueden ocasionar signología clínica grave y la muerte del 
paciente. Sin embargo, siendo que la vida media de la ivermectina oral es mucho menor que la inyectable, el tiempo de recuperación de pacientes intoxicados resulta mucho menor. Las 
aplicaciones subcutáneas de Ivermectina resultan mortales en estos individuos, ya que el carácter de depósito de la droga hace que el paciente tenga que estar expuesto durante varias 
semanas a sus efectos tóxicos centrales. Por tal motivo, y para identificar posibles pacientes idiosincrásicos, es recomendable al iniciar la terapia con ivermectina oral, aplicar dosis 
ascendentes escalonadas, comenzado con 100 ╣g/kg y elevando la dosis en 100 ╣g/kg por día, hasta llegar a 500 ╣g/kg o 600 ╣g/kg (dosis final) que se mantendrá a lo largo de toda la terapia. El propietario debe ser instruido respecto de dichos efectos tóxicos (midriasis, incoordinación, decaimiento, debilidad muscular, temblores musculares), y la administración debe ser 
suspendida ante la aparición de los mismos, por mínimos que estos sean. Se ha identificado una ceguera idiosincrática relacionada con administración de ivermectina en única dosis, de 
origen indeterminado. 
Doramectina: Es un derivado de la ivermectina, con características farmacocinéticas diferentes. Datos no publicados informan eficacia terapéutica para la demodicosis canina 
generalizada en aplicaciones subcutáneas semanales. La dosis sería de 400 a 600 ╣g/kg. 
Selamectina: Es otro derivado de la Ivermectina (muy similar estructuralmente y en cuanto a sus propiedades con la Doramectina) que se presenta en Spot-On (pipetas). Es una droga 
asociada a Glicoproteína p (Griffin J. et al, 2005). Es efectiva en la terapia de Sarna Sarcóptica, Sarna Notoédrica, Otocariasis y Cheyletiellosis. También tiene buena eficacia en la 
terapia de Pulgas y Garrapatas. 
Milbemicina Oxima: Es una milbemicina utilizada hace años en la terapia de la demodicosis canina generalizada. Tiene el mismo mecanismo de acción que las avermectinas, aunque es 
más segura. La dosis en de 1 mg/kg/dМa y puede ser utilizada de forma más segura en pacientes idiosincrásicos a la ivermectina. La principal contra de este producto es el costo. 
Moxidectina: Se trata de una droga de la familia de las milbemicinas, con características muy similares a la anterior (Vanapalli S.R. et al, 2002). Múltiples trabajos avalan su eficacia en 
la terapia de la demodicosis canina generalizada. Se la utiliza por vía oral a dosis de 0.4 mg/kg/dМa. Resulta más segura que ivermectina en pacientes idiosincrásicos a esta última, aunque 
también se asocia a Glicoproteína p (p-glycoprotein) y los pacientes sensibles a la Ivermectina también pueden serlo a la Moxidectina (Geyer, J., et al, 2005), por lo que se recomienda 
iniciar los protocolos terapéuticos elevando día a día la dosis (al igual que con Ivermectina). 
Utilización en Demodicosis: Ivermectina es muy útil en la terapia de Demodicosis, aunque debe ser utilizada de forma oral. La dosis final debe ser de 500 ╣g a 600 ╣g por kilo de peso y por 
día (equivalente a 1 ml de Ivermectina al 1 % cada 20 a 18 kg por día), hasta lograr 2 raspados negativos con 15 días de intervalo. A fin de detectar posibles pacientes idiosincráticos, las primeras dosis deben ser mucho menores y deben ir incrementándose diariamente hasta alcanzar la dosis final deseada. Una forma segura de hacerlo es comenzar con 100 ╣g/kg el 1er día, 
200 ╣g/kg el segundo, 300 ╣g/kg el tercero, 400 ╣g/kg el cuarto y 500 ╣g/kg el quinto día. Si en alguno de estos días aparecen signos de toxicidad, el medicamento debe suspenderse. Los 
pacientes idiosincráticos a la ivermectina mostrarán signos tempranos, aun con la primera dosis. En estos individuos no puede implementarse esta terapia y deben buscarse alternativas. Los 
individuos de razas grandes (más de 40 kg) pueden mostrar algún signo leve de toxicidad dosis dependiente acumulativa (una vez que la terapia ya lleva 15 o 20 días) que se resuelve 
suspendiendo la terapia por 24 a 48 hs y reiniciándola luego con una dosis 100 ╣/kg menor. En pacientes que requieran más de 3 meses de terapia es recomendable hacer chequeos hematológicos ybioquímicos a fin de determinar la adecuada tolerancia hepática a la terapéutica. Otra posibilidad terapéutica para Demodicosis es la utilización de Moxidectina a dosis de 400 ╣g/kg/día oral(0.4 mg/kg/dМa) siendo este producto mucho más seguro que la ivermectina en pacientes idiosincráticos a esta última. Sin embargo no es totalmente segura y es recomendable comenzar la terapiade forma escalonada (igual que con Ivermectina) a fin de detectar precozmente posibles efectos adversos. La Milbemicina Oxima, si bien es mucho más costosa, puede emplearse en pacientes 
idiosincráticos a la Ivermectina a dosis de 1 mg/kg/dМa. Doramectina es un medicamento potencialmente muy útil, habiendo demostrado una excelente eficacia en ensayos no publicados, sin 
embargo hay pocos datos respecto de su seguridad en pacientes idiosincráticos a la Ivermectina. Para Demodicosis Generalizada puede ser utilizada a dosis de 400 a 600 ╣g/kg subcutánea 
cada 7 días hasta 2 raspajes negativos con intervalos de 15 días. 
Utilización en Sarna Sarcóptica: Sarcoptes scabiei ha demostrado ser muy sensible a las Lactonas Macrocílicas, mucho mas que Demodex canis. Los pacientes afectados pueden ser tratados 
efectivamente con dosis subcutáneas de 400 a 500 ╣g/kg de ivermectina (1 ml de Ivermectina al 1 % cada 25 a 20 kg) cada 15 días por 2 aplicaciones. Sin embargo, teniendo en cuenta la 
posibilidad de hallar un paciente idiosincrático (en cuyo caso se le provocarМa una gravísima toxicosis con una dosis subcutánea), es recomendable realizar terapias orales (similares a las 
descriptas para Demodicosis) para así poder identificarlos y optar por otras alternativas terapéuticas. 
Las otras Lactonas Macrocíclicas también son efectivas en la terapéutica de Sarna Sarcóptica, pudiendo utilizarse de la misma manera que para tratar un paciente con Demodicosis. 
La Selamectina en pipetas (Spot-On) puede ser también utilizada en Sarna Sarcóptica. 
Utilización en Otocariasis: Otodectes cynotis se elimina fácilmente con cualquier lactona. Los protocolos con Ivermectina oral o subcutánea son muy efectivos, debiendo seguirse las 
precauciones antes descriptas. Puede utilizarse la forma inyectable aplicada directamente en el oМdo de individuos afectados. Igualmente la Doramectina (local o sistémica) y la 
Selamectina (Spot-on) resultan alternativas eficaces. 
Utilización en Sarna Notoédrica: Hay pocos datos científicos que hablen de la seguridad de las Lactonas Macrocíclicas en felinos y de la eficacia de las diferentes lactonas en la terapéuticade las ectoparasitosis felinas. Sin embargo pareciera ser que los felinos son más resistentes a estas drogas que los caninos. Notoedres cati resulta muy sensible a Ivermectina, lográndose lacura de la dermatopatía con 2 aplicaciones subcutáneas cada 15 días de 400 a 500 ╣g/kg. 
Utilización en Garrapatas: Las Lactonas Macrocíclicas son parcialmente efectivas en la terapia de esta ectoparasitosis, no resultando en la eliminación de todos los parásitos en el 
individuo. 
Ivermectina puede eliminar hasta el 85 a 90 % de las garrapatas de los perros con 2 o 3 dosis subcutáneas de 500 ╣g/kg cada 7 días. Doramectina parece menos efectiva en esta ectoparasitosis.UtilizaciСn en Miasis: Ivermectina utilizada como única medida terapИutica no es capaz de matar las larvas de moscas en su totalidad. Doramectina parece mucho más efectiva en este sentido. 
Las terapias orales de ivermectina a dosis de 500 ╣g/kg cada 24 hs (iguales a las utilizadas con Demodicosis) parecen ser efectivas en la terapia y prevención de reinfestaciones por larvas 
de moscas. Sin embargo, la terapia de las miasis debe incluir otro manejo anexo como la eliminación de las larvas y la utilización de productos tópicos a base de piretroides y/o fosforados. 
Utilización en Pulicosis: Ivermectina no es efectiva en el control de pulgas, al menos cuando es aplicada de forma subcutánea y a intervalos semanales. Selamectina en pipetas (Spot-On) es 
mucho más efectiva, aplicada cada 3 a 4 semanas. No hay ensayos con otras lactonas o con Ivermectina oral.

Los comentarios estan cerrados

¿Quiénes Somos?

Somos una asociación sin fines de lucro que nuclea a los médicos veterinarios especializados en animales de compañía de Argentina.

Entre nuestros objetivos se encuentran:

Proveer y estimular el desarrollo de la especialidad en animales de compañía en todo el país.

Recolectar, divulgar y generar información científica, nacional e internacional, relacionada con los an

Ver más

Participaron del XVI Congreso Nacional de AVEACA

MSD Elanco Merial Brouwer Boehringer Sieger DFV Difimed Labyes Panacea Gestor Holiday Zoetis Diagnotest Intermedica Jaulas HB Pañopet Mayors Medica Gepsa Vetonco Media Tec Conrado Amrra Chemovet Honotio Miñoz VonFranken Guzman Dixter

Main Sponsor

Eukanuba